Dereck, employé dans une multinationale, apprend son licenciement au moment où son entreprise est placée en quarantaine. Un virus extrêmement contagieux et dangereux, altérant la personnalité de ceux qui le contractent, a en effet été détecté dans le bâtiment. Tandis que ses collègues perdent tout contrôle et s'affrontent dans un vaste bain de sang, il tente, avec l'aide d'une collaboratrice, de trouver une issue.. .

John Kramer, le tueur au puzzle, est de retour dans le volet le plus perturbant de la franchise SAW. Les événements se situent entre SAW I et II, on y retrouve un John, malade et désespéré, qui se rend au Mexique afin de subir une opération expérimentale capable de guérir son cancer, mais il découvre que tout ceci n’est qu’une escroquerie visant des malades vulnérables et affligés. Animé d'un nouveau but, le célèbre tueur en série retourne à son œuvre, et va prendre sa revanche sur ces escrocs